周亚夫出身显赫，算是“官二代”，他的父亲是西汉开国功臣周勃，当年汉文帝就是周勃等人选择推立。周勃死后，爵位由其子周胜之承袭，但是周胜之娶了公主，和公主的关系很差，后来“坐杀人，国除”。于是，汉文帝在周勃的儿子中选择了担任河内太守的周亚夫，“封为条侯，续绛侯后”。
公元前158年，匈奴大举进犯北部边境，汉文帝调集三支军队到长安附近布防。之后，汉文帝亲自检阅这三支部队，他发现前两支部队混乱不堪，唯有周亚夫的军队军纪严明、训练有素。警报解除后，汉文帝升周亚夫为中尉。汉文帝临死前，对太子刘启说：“即有缓急，周亚夫真可任将兵。”
没想到汉文帝一语成谶，汉景帝在位的第三年，由于削藩令的原因，吴楚等七国发起叛乱，史称“七国之乱”。汉景帝立即任命周亚夫为太尉，统率全国军队平定叛乱。当时，七国叛军声势浩大，拥兵数十万之多。但周亚夫一眼就看到了叛军的死穴，“楚兵剽轻，难与争锋。愿以梁委之，绝其粮道，乃可制。”
最终周亚夫只用了三个月时间，就彻底平定了七国之乱，既稳定了汉朝的统治，也保住了汉景帝的皇位。汉景帝自然要嘉奖周亚夫，封其为丞相，“迁为丞相，景帝甚重之”。可以说此时的周亚夫已经达到了人生的顶点，“封侯拜将，出将入相”，然而他因耿直的性格，与汉景帝发生矛盾。
首先，汉景帝打算废掉太子刘荣，遭到周亚夫的强烈反对，“景帝由此疏之”。其次，由于在“七国之乱”中，周亚夫没有第一时间援救梁王，从此得罪梁王，“梁孝王每朝，常与太后言条侯之短”。之后，汉景帝在窦太后的建议下，打算封皇后的哥哥为侯，在与周亚夫讨论时，发生了不快。
周亚夫搬出了刘邦的遗训，“非刘氏不得王，非有功不得侯。不如约，天下共击之”，“今信虽皇后兄，无功，侯之，非约也”。汉景帝默不作声，只好放弃。后来，匈奴的五位王投降汉朝，汉景帝打算封侯，再度遭到周亚夫的反对，但这次反对无效。没过多长时间，周亚夫“以病免相”。
有一次，汉景帝请周亚夫吃饭，“独置大胾，无切肉，又不置櫡”，其实他是在考验周亚夫。没想到耿直的周亚夫“心不平，顾谓尚席取櫡”。结果这场聚餐不欢而散，汉景帝看着周亚夫的背影说了一句话，“此怏怏者非少主臣也!”也就是说，汉景帝认为周亚夫不是能够辅佐少主的人选，那么就必须将其除掉。
周亚夫的儿子购买五百甲盾给父亲当陪葬品，结果被人告发，说周亚夫打算谋反。刚直不阿的周亚夫愤而绝食，最终死在狱中。
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