公元前90年(征和三年)，李广利领军出击西域，攻匈奴，军陷西域，全军覆没，汉家儿郎数万人魂落异国。
这是汉武帝时期，汉朝与匈奴的最后一场战争，以汉朝失败而告终。战争发生时，汉朝发生了影响全国的“巫蛊之祸”，汉武帝年老昏聩，迷信“巫蛊之说”，上到太子刘据、皇后卫子夫，诸邑公主、阳石公主，下到公孙贺、公孙敖等一干九卿大臣，均丧命在这场灾祸之中。李广利全家也因事被捕下狱，将在外，家人罹难，李广利身心充满着恐惧、无奈与彷徨，他不顾实际，强行带军攻击匈奴，兵败被俘，家回不去了，他选择了投降匈奴人，连累全家被杀。
汉武帝的政策调整
“巫蛊之祸”延续了五年多，死者数万人，壶关三老、茂陵小吏田千秋等冒死上谏，汉武帝悔悟，捕斩了江充、刘屈氂等构陷他，从中渔利的小人，亦祭出闻名于世的《轮台罪己诏》，字里行间，充满着反省。在《轮台罪己诏》结尾，汉武帝刘彻说道：
“ 当今务，在禁苛暴，止擅赋，力本农，修马复令，以补缺，毋乏武备而已。郡国二千石各上进畜马方略补边状，与计对”。
刘彻说到做到，此后，他将汉朝的内外政策完全调转过来，重拾汉初与民休息的措施，对外停止了军事行动，与匈奴保持和平关系。为表示他忧国忧民、痛改错误的决心，刘彻又任命田千秋为大鸿胪，后迁升为丞相，封富民侯，全面负责招抚流民，休养生息，稳定经济。
汉匈经三十年的刀兵相见，暂时进入罢兵言和的阶段。
昭宣时期，汉帝国与匈奴重启战端
汉昭帝时，匈奴征调车师骑兵，合匈奴兵，共计5万，数次进攻乌孙国。远嫁乌孙的解忧公主上书汉庭，希望汉朝能派兵救援乌孙国。
汉昭帝与大将军霍光等朝臣商议，认为乌孙国，是汉朝布在西域地区的重要棋子，对牵制匈奴，维护汉朝在西域的军事存在具有重要意义，乌孙国求援，汉朝必须派兵，否则，一旦乌孙国再次臣服于匈奴，匈奴有可能会恢复在西域地区的军事力量，对汉朝十分不利。
出兵西域，关山重重，沙漠、戈壁茫茫无际，汉朝需要做好充足的准备。汉昭帝下诏，精选士卒，选备良马，军队进入战备状态。一切准备妥当后，正当汉朝定下出兵日期，计划兵发西域时，汉昭帝却突然驾崩。
汉朝无暇顾及西域，联合乌孙共击匈奴的计划，只好暂时搁置。
本初三年(公元前71年)，汉宣帝即位第三年，解忧公主及乌孙昆莫(乌孙国国王，称为“昆莫”，又名“昆弥”)，再次遣使入长安，上书汉宣帝，言：
“匈奴复连发大兵侵兵乌孙，取车延、恶师地，收人民去，使使谓乌孙趣持公主来，欲隔绝汉。昆弥愿发国半精兵，自给人马五万骑，尽力击匈奴。唯天子出兵以救公主、昆弥”。
简短的国书，透露着重要的信息：匈奴谋取乌孙的野心，日益增长，而乌孙的形势不容乐观。
大将军霍光主张尽快发兵，汉宣帝考虑再三，决定将国防动员的重任交给霍光全权处理。
万事俱备，汉朝征发刑徒、羽林孤儿、胡越骑、边境骑士等，合计十五万骑，遣五将军分道并出：
御史大夫田广明为祁连将军，领军四万骑，出西河。
度辽将军范明友，领军三万骑，出张掖。
前将军韩增，领军三万骑，出云中。
后将军赵充国为蒲类将军，领军三万骑，出酒泉。
云中太守田顺为虎牙将军，领军三万骑，出五原。
汉朝派遣校尉常惠持汉节，督护乌孙，乌孙昆莫自将五万骑兵，与自东而来的汉军，东西夹击匈奴。
面对数路大军，匈奴东西难以两顾，汉乌联军攻破匈奴右谷蠡王庭，斩杀单于父行及嫂子、居次、名王、犁於都尉、千长、骑将以下匈奴人共计四万，虏获马牛羊驴、驼七十馀万头。
为显示与乌孙国建交合作的诚意，汉朝将七十馀万牲畜全部给予乌孙国，汉朝还派使者持金币，赏赐给乌孙国贵族。
此后的匈奴，驱畜产远遁。
“匈奴民众死伤而去者，及畜产远移死亡不可胜数。於是匈奴遂衰耗”。
西域战后，匈奴的情况
“屋漏偏遭连天雨，船破又遇迎头浪”，当年冬天，天降雪灾，一天降雪量就达一丈，匈奴民众、畜产冻饿死无数。
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