解缙“幼颖敏”，自小就有“神童”之称。1388年，解缙与其兄解纶、妹夫黄金华同登进士第，被称为“一门三进士”， 名震都城，颤动一时。太祖朱元璋深爱解缙的才干，命其常侍御前，并对解缙说：“朕与尔义则君臣，恩犹父子，当各抒己见”（），意义是我和你从道义上是君臣，而从恩典上好像父子，你该当各抒己见。年轻气盛的解缙当即上和，主意该当简明律法、赏褒善政，朱元璋读后称颂其才。
“缙以冗散自恣耶”。解缙恃才而傲、仗义执言、不懂宦海潜法则的他很快获咎了朝中的王侯将相。朱元璋也以为他锋铓太露，1391年令解缙回归江西吉水故乡8年。这时代他修身养性，闭门著作，校改，补写，删定，著作颇丰。
1403年，明成祖朱棣登位，解缙受人保举升任翰林侍读。不久又提升为翰林学士兼右春坊大学士兼内阁首辅，朱棣前后赐其五品官服、金绮衣，“全国不成一日无我，我则不成一日少解缙”，朱棣之语足见他对解缙的宠任，这成为解缙人生宦途最满意之时。时代解缙掌管撰修了被后代誉为编辑最早、范围最大、内容最广的“天下有史以来最大的百科全书”。 合计11095册，22877卷，内容包含经史子集，地理、地舆、阴阳、医术、占卜、释藏、道经、戏剧、工艺、农艺，收录上自先秦，下至明初各类册本七八千余种，涵盖了中华平易近族数千年来的常识财产。
“缙以迎附骤贵，才高勇于任事，然好臧否，无忌惮。”解缙虽官居高位，才干盖世，但在宦海上却任性而为，随性而言，墨客气实足。“木秀于林，风必摧之”，这类孤芳自赏、口无遮拦的行动很快给他招来了杀身之祸。
永乐三年（1405年），朱棣召解缙入宫商量立太子之事。那时朱棣很是喜爱威武善战、性情天性与本人符合的次子朱高煦，而对性情脆弱，体魄瘦削的宗子朱高炽不感爱好。评断皇家立储之事向来就为臣者大忌，但性情正直的解缙仍婉言说：“为长，古来如斯。皇太子仁孝，全国归附，若弃之立次，必兴争端。先例一开，怕难有宁日，历代事可为前车可鉴。”朱棣听后仍迟疑未定。解缙为压服朱棣，又说了一句话：“好圣孙（朱瞻基）！”本来朱棣对朱高炽的宗子朱瞻基（也就是厥后的明宣宗）很是爱好，视为掌上明珠，数次出征都带着他。“上语诸侍臣曰：‘皇长孙聪慧英睿，智勇过人，宜历行阵，俾知兵书，且可悉将士劳累，知挞伐不容易。然文事军备，不成偏废，逐日营中空闲，卿等仍与之讲论经史，以资典学’” （） 。在解缙的主动倡议下，末了朱棣批准立宗子朱高炽为太子，并令解缙撰写立储圣旨以告全国。立储之事招致了朱高煦的忌恨，他屡次构陷解缙，一朝一夕朱棣信觉得真，渐渐对解缙也得到信赖。官位也随之一贬再贬，末了竟改贬交趾(今越南)，命督饷化州。
1410年，解缙入京向朱棣奏事，正遇朱棣北征近一年未归，他只好觐谒太子朱高炽后而返。因而朱高煦又伺机进诲言说：“伺上出，私现太子，径归，无人臣礼！”朱棣为此大怒，以“无人臣礼”罪令锦衣卫拘捕解缙入狱。
1415年正月十三日，锦衣卫都批示佥事纪纲上囚籍，朱棣见到解缙姓名问：“缙犹在耶？”。恰恰解缙曾屡次弹劾过纪纲“刺廷臣阴事，以希上指，帝觉得忠，被残杀者不成胜数”，心胸忌恨的纪纲当晚便用酒将解缙灌醉，尔后拖到积雪中将其冻死，“纲遂醉缙酒，埋积雪中，立死”，死时年仅四十七岁。解缙归天后，家中财富被抄没，老婆、后代、宗族都放逐到辽东。
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