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唐太宗还是秦王的时候，与长孙无忌交好，长孙无忌是隋朝右骁卫将军长孙晟之子，字辅机，河南洛阳人，唐初宰相、外戚，在李世民当秦王的时候与秦王形影不离，给他出谋划策，李世民很感激他，后来李世民继位，命阎立本绘制凌烟阁二十四功臣，长孙无忌居凌烟阁二十四功臣之首。
而且长孙无忌的妹妹还嫁给了李世民，李世民封长孙氏为皇后，长孙无忌与李世民的关系又进了一步，他还被封为宰相，可以说是一人之下，万人之上，长孙家族对李世民也是非常感激，而且没有因为皇帝的宠爱仗势欺人，这也是让李世民很欣慰的了。
但长孙皇后福薄，35岁香消玉殒，李世民把所有对皇后的亏欠都借着长孙无忌开始弥补，诸多国事都要询问他的意见，对他更加重用，但是因为立太子的事，两个人发生了分歧，李世民想立李泰为太子，而长孙无忌想立李治为太子，两个人在犹豫不决的时候，李泰又出乱子了，不仅结盟党羽，还恐吓李治，事情传到李世民耳朵里，让李世民很失望，最后立李治为太子。
贞观二十三年，太宗病重，驾崩前对儿子李治说，一定要好好对待舅舅长孙无忌，不要陷害他，李治当时恭恭敬敬地答应了父亲，李世民殡天，李治本就爱哭，更是抱着舅舅脖子号啕大哭，长孙无忌让他不要哭泣，赶紧回到长安继位。但是李治还是让李世民失望了，他把自己老爹的话随即抛到脑后。
李治继位之后，房遗爱造反，舅舅杀了房遗爱还要杀吴王李恪;高宗废掉王皇后，舅舅还要来阻止。再加上武则天的加入，李治对舅舅偏见越来越大，直到显庆四年(659年)，许敬宗指使人向高宗呈奏密章，称监察御史李巢勾结长孙无忌，图谋造反。同年七月，唐高宗又让李绩、许敬宗复审长孙无忌谋反案，许敬宗命中书舍人袁公瑜到黔州审讯无忌谋反罪状。袁公瑜一到黔州，便逼令长孙无忌自缢。
几十年之后，李治反思到自己的错误，为长孙无忌平反，674年，李治追复长孙无忌官爵，命其孙长孙元翼承袭赵国公爵位，并将他陪葬昭陵。恐怕唐太宗绝对没想到，自己最宠爱的大臣，凌烟阁二十四功臣之首最后还是让儿子给弄死了。
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